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Oct 26, 2023

SARS

Nature Microbiology volume 7,

Nature Microbiology volume 7, páginas 1161–1179 (2022) Citar este artigo

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Uma correção do editor para este artigo foi publicada em 16 de setembro de 2022

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As vacinas baseadas na proteína spike do SARS-CoV-2 são a base da resposta de saúde pública ao COVID-19. O surgimento de variantes de preocupação (VOCs) hipermutadas e cada vez mais transmissíveis ameaça essa estratégia. Omicron (B.1.1.529), o quinto VOC a ser descrito, abriga múltiplas mutações de aminoácidos no pico, metade das quais estão dentro do domínio de ligação ao receptor. Aqui demonstramos a evasão substancial da neutralização pelas variantes Omicron BA.1 e BA.2 in vitro usando soros de indivíduos vacinados com ChAdOx1, BNT162b2 e mRNA-1273. Esses dados foram refletidos por uma redução substancial na eficácia da vacina no mundo real que foi parcialmente restaurada pela vacinação de reforço. As variantes Omicron BA.1 e BA.2 não induziram sincícios celulares in vitro e favoreceram uma via de entrada endossomal independente de TMPRSS2, mapeando esses fenótipos para regiões distintas da proteína spike. A fusão celular prejudicada foi determinada pelo domínio de ligação ao receptor, enquanto a entrada endossomal foi mapeada para o domínio S2. Essas mudanças marcantes na antigenicidade e na biologia replicativa podem estar por trás da rápida disseminação global e patogenicidade alterada da variante Omicron.

A vacinação contra SARS-CoV-2 é baseada principalmente em vacinas que induzem imunidade à glicoproteína spike. Essas vacinas se tornaram a pedra angular da resposta global de saúde pública ao SARS-CoV-21. No entanto, sua eficácia agora está sendo ameaçada pelo surgimento de variantes preocupantes (VOC) exibindo transmissibilidade aprimorada e evasão da imunidade do hospedeiro2. Dos cinco VOCs que surgiram, as variantes Beta (B.1.351) e Gama (P.1) foram principalmente associadas à evasão imune, espalhando-se internacionalmente, mas nunca dominando globalmente. Em contraste, os VOCs Alfa (B.1.1.7) e Delta (B.1.617.2) se espalharam globalmente e foram responsáveis ​​por ondas notáveis ​​de infecções e aumento no número de reprodução (R0). As variantes Alpha e Delta abrigam mutações dentro do local de clivagem polibásico no pico (um H681 em Alpha e R681 em Delta) que aumentam a clivagem por furina - alterações que estão associadas à entrada celular aprimorada e podem contribuir para o aumento da transmissibilidade. Enquanto a variante Alpha se espalhou rapidamente, ela foi substituída pela variante Delta que combinou transmissibilidade aumentada com evasão imune2,3,4,5.

Omicron (linhagem B.1.1.529) é a quinta variante a ser nomeada como VOC pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e foi detectada pela primeira vez em meados de novembro de 2021 em Botswana, África do Sul6 e em viajantes em quarentena em Hong Kong7. Desde então, dividiu-se em três sub-linhagens divergentes (BA.1, BA.2 e BA.3), das quais BA.1 e BA.2 agora dominam mundialmente.

Dados emergentes indicam que a variante Omicron evita a neutralização por soros obtidos de pessoas vacinadas com 1 ou 2 doses de vacina, especialmente quando os títulos de anticorpos estão diminuindo. Estudos indicativos mostraram que 3 doses de vacinas baseadas em picos podem fornecer apenas proteção parcial contra a infecção por esta variante. A evasão imune por Omicron pode ter contribuído para as taxas de transmissão extremamente altas em países com altas taxas de vacinação ou imunidade natural (R0 de 3–5 no Reino Unido)8,9,10,11,12,13,14,15,16, 17,18.

Neste estudo, investigamos as propriedades antigênicas e biológicas da variante Omicron que podem estar por trás da evasão imune e aumento da transmissão do vírus usando ensaios in vitro e dados populacionais da vida real.

Omicron é caracterizado por múltiplas alterações dentro do domínio de ligação ao receptor (RBD) da glicoproteína spike - regiões alvo de anticorpos dirigidos por RBD de classe 1, 2 e 3 - e dentro do supersítio do domínio N-terminal (NTD) (Fig. 1a) . Dentro da proteína spike, as sublinhagens BA.1 e BA.2 compartilham 21 mutações de aminoácidos com 12 mutações distintas em BA1 e 6 em BA.2. BA.2 não possui a deleção 69,70 presente em BA.1. As mutações G339D, N440K, S477N, T478K, Q498R e N501Y (presentes em BA.1 e BA.2) aumentam a ligação do pico ao receptor ACE2 humano, enquanto combinações como Q498R e N501Y podem aumentar aditivamente a ligação ACE219. As estimativas de varredura mutacional profunda (DMS) em locais mutados são preditivas de ligação de anticorpo monoclonal e policlonal substancialmente reduzida e ligação alterada a ACE2 humano (Fig. 1b)20. Quatorze mutações em Omicron (K417N, G446S (BA.1), E484A, Q493R, G496S (BA.1), Q498R e, em menor extensão, G339D, S371L/F (BA.1/BA.2), S373P, N440K , S477N, T478K, N501Y e Y505H) podem afetar a ligação do anticorpo com base em uma fração de escape calculada (uma medida quantitativa da extensão em que uma mutação reduz a ligação do anticorpo policlonal por DMS). Sete mutações Omicron RBD (K417N, G446S(BA.1), E484A, Q493R, G496S(BA.1), Q498R e N501Y) mostraram anteriormente estar associadas à diminuição da ligação do anticorpo, caindo de forma importante nos epítopos correspondentes a três classes principais de anticorpos neutralizantes específicos de RBD (nAbs). As mutações presentes no pico também envolvem epítopos estruturais chave direcionados por vários anticorpos monoclonais em uso clínico atual. Destes, bamlanivimab, cilgavimab, casirivimab, etesevimab, imdevimab, regdanvimab e tixagevimab ligam-se ao motivo de ligação do receptor e a neutralização de Omicron demonstrou ser insignificante ou ausente. Em contraste, o sotrovimab tem como alvo um epítopo conservado comum ao SARS-CoV-1 e SARS-CoV-2 que está fora do motivo de ligação ao receptor e tem apenas uma pequena redução (3 ×) na potência de neutralização na BA.121,22,23 . Prevê-se que as mutações N679K e P681H no local de clivagem da furina individualmente aumentem a clivagem da furina, embora a combinação dessas alterações e uma alteração adjacente (H655Y, também presente no Gamma VOC) nas proximidades do local de clivagem seja desconhecida24.